1929年，任军校军官教育连副连长，连长，军官教育团步兵营营长。1930年任中央军校教导第二师第一旅少将旅长，部队改编后任陆军第四师副师长兼第十旅旅长。

1931年，任国民革命军第2师中将师长。

1932年，任国民革命军第89师师长，后兼第四师师长。

1933年，任“剿共”军第二路军副总指挥。回乡祭祖，巧理纠纷后重修岭下汤恩伯祖坟，蒋介石为其墓碑题词“中山发祥”。

1934年初，率89师由江西进攻福建人民政府，1月13日攻入福州，2月任赣粤闽鄂“剿共”军东路军第五路军第十纵队总指挥兼第四师师长，夏，接连击败红军，攻克苏区将乐县、泰宁县、建宁县、石城县，11月，汤恩伯部陈大庆旅率先突入中央苏区首都瑞金。

1935年，任陆军第十三军军长兼第四师师长，4月8日晋升为陆军中将。

1936年，兼任陕北“剿共善后办事处”主任。率部驻绥远省集宁县，抗击伪蒙勾结日伪进犯。

1937年8月，任第七集团军前敌总指挥，指挥所部第13军在南口地区抗击日军进攻。9月任第20军团军团长兼第13军军长。10月在河北漳河南岸阻击日军，掩护河北国民党军转移。10月底率第13军驰援晋绥第二战区，参加子洪口战役。

1938年3月，率部参加台儿庄战役和徐州会战，获中华民国国民政府嘉奖，被授予青天白日勋章。6月任第31集团军总司令，随后参加武汉会战。

1939年5月，参加随枣会战。春夏兼任南岳游击干部训练班教育长。年底参加冬季攻势。

1940年5月，参加枣宜会战。冬，任鲁苏豫皖边区党政分会主任兼边区总司令、第31集团军总司令。

1941年1、2月间，参加豫南会战。

1941年兼任鲁苏皖豫四省边区委员会主任。他曾与李品仙等部进攻长江以北的新四军，制造国共摩擦。

1942年1月14日升任第一战区副司令长官兼四省边区总司令，主要精力用于对付八路军和新四军。他在四省边区扩充实力，拥兵自重，除正规军外还收编游杂部队，总计达四十万人。汤及其所部在所在地区横行霸道，苛征暴敛，肆意杀人，祸害至深，民众苦不堪言，比之与蝗虫一样，当地有“水旱蝗汤”之说，连其好友戴笠都深感不安。

1943年，汤恩伯发动军民抢修黄泛堤防。2月当选为三青团中央委员会干事。

1944年4月，在豫湘桂战役中溃败。因为贵州方面的张发奎不断告急，11月蒋介石调其出任黔桂边区总司令。12月初独山县陷落，陪都震动，急调汤恩伯部孙元良29军由四川入贵州解围。

1945年3月，任陆军第3方面军司令官，兼任滇黔战区前线总指挥，率部参加桂柳会战。4、5月份以一部参加湘西会战。5月当选国民党第六届中央执行委员。5~7月在广西发动华南大反攻。9月抵上海，主持京沪地区日军受降。

1946年2月，加上将衔，任京沪卫戍区总司令加上将衔。7月任陆军副总司令兼南京警备司令。

1947年3月，兼第1兵团司令官，率部参加对山东解放区的重点进攻。5月孟良崮战役所部整编第74师被全歼。汤恩伯被撤职查办。7月代理陆军总司令。

1948年8月，任衢州绥靖公署主任。12月升任京沪警备总司令。

1949年1月，任京沪杭警备总司令，奉蒋介石之命凭借长江天险固守京沪杭地区。4—5月，所部主力在中国人民解放军发动的渡江战役、上海战役中被歼，残部溃退厦门，5月任国防部厦门指挥所主任。7月任金门县厦门防卫部主任，8月任福建省主席兼东南军政长官公署厦门分署主任。10月参与指挥金门战役，月底由金门去台湾，任台湾“东南军政长官公署”副长官。

1954年5月，赴日本医治胃病。6月29日在日本东京都庆应义塾大学医院去世，一说是被日本医生谋杀。后军衔被追赠中华民国陆军二级上将。7月15日，汤恩伯灵柩自殡仪馆送往台北县南宫壶山下葬，何应钦、陈良、胡宗南、蒋经国为其送葬。后迁葬于五指山公墓。

蒋介石的爱将汤恩伯因在南口抗日打过硬仗一时全国有名。然而，他在因功晋升、统御大规模部队后，数十万成分复杂的军队单靠对河南省征收粮饷，无力顾全军纪。有人认为河南人以“水旱蝗汤，河南四荒”形容河南当时之四大灾害，其中的“汤”就是汤恩伯。依照李宗仁在其回忆录的暗示，汤恩伯军队的军纪非常败坏。据称吴国桢亲眼目睹汤恩伯吃空额、盗卖军用汽油等行为。

汤恩伯将军作战时的指挥习惯颇有意思，他在任第31集团军总司令时，参谋长为宋涛，副参谋长万建藩。宋参谋长每天在汤恩伯总部管理大大小小的琐事，总部人员讥之为常务参谋长，万副参谋长平常不大到总部上班，一有战事，宋参谋长留守，万副参谋长则到总部指挥作战。汤恩伯在作战时，喜带参谋一人（带地图），副官一人，短枪卫士七八人，电台一部，乘汽车一辆到前线找个军部住下，随军行动，对前线部队就近用有线电指挥，对总部用无线电指挥。汤恩伯往往亲自拟稿，交译电员译好发出，若交通困难则改骑马。

汤恩伯之喜怒无常有一趣事，1943年初汤恩伯到安徽省临泉县巡视，当地请汤恩伯看戏，排了个棒打薄情郎。汤恩伯看完，即吩咐将总部某秘书谢某关起来。众人与谢秘书均莫名其妙，原来这个谢秘书也丢了一个小脚老婆在总部的镇平留守处，不给生活之资变相遗弃。谢太太悲愤之余，有个冒失鬼出主意，不妨拦车告状，于是一次汤恩伯车队经过，谢太太即拦车递上状纸，汤恩伯看看就忘了。这回看了戏触景生情，马上主持正义，莫明其妙地将谢秘书关起来，关起来后却又忘了，没再追问，总部就将人放了，不了了之。是为一时之笑谈。

1947年，汤恩伯奉命率军对山东解放区进行重点进攻，其第一兵团的主力——张灵甫的整编74师前进到沂蒙山区的坦埠附近，其他部队没有及时跟进，结果，整编74师在孟良崮高地，被解放军华东野战军全歼。蒋介石的爱将张灵甫亦被击毙。

消息传到南京。蒋介石极为震怒。蒋介石竟当着众将领的面，勒令对孟良崮惨败负有责任的汤恩伯跪下，举起手杖就打，致使汤恩伯满头是血。

汤恩伯祖父是汤李乾，祖母是群妹，父亲是武义县地主汤家彩，母亲是林秀凤。

汤恩伯第一任妻子是马阿谦，后汤恩伯给其300银元与之离婚，两人育有长子汤建元，第二任妻子是陈仪的义女王竟白，两人育有长女汤国梅、次女汤国兰、三女汤国芳、四女汤国丽和幼子汤建平。1950年陈仪被处决后，王竟白对汤恩伯产生怨恨，除四女汤国丽留在台湾外，与其余三女一子前往美国定居。

汤恩伯孙女有汤晓娟，另有胞弟汤恩华和侄子汤建宏。

汤恩伯故居位于浙江省金华市武义县汤村，是一座旧式砖木结构的带楼层的四合院。外墙通体白色，院落进门是天井，两边是厢房，堂屋正中挂着汤恩伯身穿戎装的照片，两边挂着汤恩伯生前好友及后人的对联和对汤恩伯生平事迹的概略，客厅里布满了汤恩伯及其家人的照片。1998年故居被列为武义县文物保护单位。

位于珞珈路5号，1946年7月汤恩伯以其妻王竟白之名，从林宛义的手中购得。小院占地748平方米，主楼为一西式三层砖混结构的楼房，有客厅、书房、卧室等房间12间。小楼外观是红瓦红色拉毛水泥墙面，院内绿树成阴，曲径通幽。现为南京军区使用。